De mitochondriale disfunctie is een centraal punt in het ouderdomsonderzoek. Vriendelijk aangeduid als "krachtcentrales van de cellen", neemt de kracht en efficiëntie van onze mitochondriën af naarmate we ouder worden. Tot overmaat van ramp kunnen oude mitochondriën niet meer goed worden afgebroken en verstoppen ze de cellen, totdat deze hun functie verliezen. Veel van de stofwisselingsroutes die met de leeftijd verband houden, vinden plaats in de mitochondriën of zijn daarbij betrokken. Een voorbeeld zou het NAD.
We laten je hier zien wat er in onze mitochondriën gebeurt, hoe de leeftijd onze organellen beïnvloedt en wat we kunnen doen om dit Hallmark of Aging mogelijk om te keren.
De mitochondriën – een klein wonder van de natuur
De mitochondriën bevinden zich in verschillende aantallen in de lichaamscellen en vormen daarmee een van de vele structuren die bijdragen aan een goed functionerende cel. Bij spiercellen, zintuigcellen of eicellen gaat het om cellen met een grote energiebehoefte. Daarom bevinden zich ook bovengemiddeld veel mitochondriën in deze cellen. In een hartspiercel bereikt het volumepercentage zelfs uitzonderlijke 36%. Dit is al een aanwijzing voor het grote belang van deze celorganellen.
De lichaamseigen krachtcentrales hebben een speciale eigenschap: ze bezitten een eigen DNA, de zogenaamde mtDNA (van het Engelse mitochondrial DNA), dat ringvormig in het binnenste van de mitochondriën rondzweeft. Een zelfstandige vermenigvuldiging is daardoor echter niet mogelijk. Het mitochondriale genoom bij ons mensen omvat slechts 37 genen. Ter vergelijking: het DNA in de celkern bevat informatie voor 20000-25000 genen.
Wist je dat? In tegenstelling tot ons DNA in de celkernen, ligt de mtDNA onbeschermd in het cytoplasma van de mitochondriën. Dit maakt het bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve stress. Beschermend werkt ons eigen glutathion en antioxidanten, die we vooral in secundaire plantenstoffen vinden.
Ademhalingsketen, energievoorziening en NAD+
Bekend is dat in de mitochondriën energie wordt geproduceerd en geleverd. Dit proces heet cellulaire ademhaling en verloopt via de ademhalingsketen – een samenspel van 5 eiwitcomplexen die een elektronentransportketen vormen. Elektronen (negatief geladen deeltjes) spelen dus een belangrijke rol in het energieopwekkingsproces. Aan het begin van de ademhalingsketen staat het molecuul NADH, dat in het kader van de energieopwekking twee elektronen kan afgeven. Hierdoor ontstaat uiteindelijk ATP en het "afvalproduct" NAD+. NAD+ is niets anders dan het molecuul NADH, alleen met één proton (positief geladen deeltje) en twee elektronen minder.
Lange rede, kort zinnen: De energieopwekking in onze cellen bestaat eruit, de in de voeding aanwezige elektronen los te koppelen. Bij dit proces komt dan energie vrij. Hoge NAD+ spiegels betekenen nu dat veel NADH naar ATP wordt omgezet, de cel dus veel energie kan produceren. Dat is een goed teken. NAD+ activeert vervolgens Sirtuinen, een groep genen die in verband staan met levensduur. Daarover later meer.
Wist je? Op oudere leeftijd nemen de NAD-spiegels af. Dit kan z.B . eenvoudig worden vastgesteld met een NAD-test. De redenen hiervoor zijn divers, van een verminderde productie tot een verhoogde afbraak. De uitgebreide weergave van het huidige onderzoek hebben we voor jou samengevat in ons overzichtsartikel „ Wat is NAD“.
regeNAD is een innovatief geformuleerd complex ter verhoging van de NAD-spiegel - met Luteoline en Apigenine.
Vrije radicalen – reactieve zuurstofsoorten (ROS)
Een geselecteerde theorie van veroudering stelt voor dat de voortschrijdende mitochondriale disfunctie, die optreedt bij veroudering, leidt tot een verhoogde productie van vrije radicalen (= reactieve zuurstofsoorten, ROS van het Engelse reactive oxygen species). Dit schaadt de mitochondriën verder en leidt zo tot algemene celbeschadiging. Antioxidanten zijn hierbij van belang.
Talrijke studies ondersteunen deze samenhang, maar in de afgelopen jaren zijn er steeds controversiëlere onderzoeksresultaten verschenen. Bijvoorbeeld, verhoogde vrije radicalen konden de levensduur van gisten en aaltjes verlengen. Bovendien versnelden genetische manipulaties die oxidatieve schade veroorzaakten, de veroudering bij muizen niet. Ook verlengde de levensduur van muizen niet door manipulaties die de antioxidatieve beschermingsmechanismen verbeterden.
Evenzo leverde het fundamenteel onderzoek solide bewijs voor de rol van vrije radicalen bij het opwekken van celverdelings- en overlevingssignalen als reactie op stress. Gezien deze en vele andere verrassende resultaten kwam de theorie onder druk te staan – een herbeoordeling was noodzakelijk.Net als bij de IGF-1 signaalroute is het ook hier gelukt om de op het eerste gezicht tegenstrijdige resultaten onder één dak te harmoniseren.
Volgens zijn ROS een stressgerelateerd overlevingssignaal om de verslechtering die gepaard gaat met veroudering te compenseren. Het aantal vrije radicalen neemt dus toe om het overleven van cellen te waarborgen. Tenminste zolang ze hun oorspronkelijke doel niet verraden en de leeftijdsgebonden schade door de massale toename eerder verergeren dan verlichten. Je zou het ook anders kunnen samenvatten:
We hebben de ROS nodig, ze kunnen als trainingspartners voor onze cellen fungeren. Maar als ze te veel worden, veroorzaken ze schade aan onze cellen.
Mitochondriale disfunctie en biogenese
Veroudering door mitochondriale disfunctie wordt echter niet alleen door vrije radicalen (ROS) gemedieerd. Van een hele reeks andere factoren nemen we er een paar nader onder de loep. Zoals bij zoveel processen in het lichaam is de genfamilie van de sirtuïnes ook hier van belang. SIRT1 moduleert de biogenese via een eiwit genaamd PGC-1α. Dit eiwit is de "master-regulator" van de mitochondriale biogenese en een directe verbinding tussen externe fysiologische stimuli (zoals bijvoorbeeld beweging) en de regulatie van het mitochondrium.
Hier is een iets tastbaarder voorbeeld: Als kleine kinderen sporten waarbij uithoudingsvermogen vereist is, worden snelle spiervezels (voor sprints) omgeprogrammeerd naar langzame spiervezels (voor uithouding).Deze spiervezels hebben zeer veel mitochondriën om een duurzame energievoorziening te waarborgen.
De hoeveelheid mitochondriën wordt bepaald door PGC-1α – een hoge spiegel zorgt voor een verhoogde mitochondriënproductie. Een bepaalde basisverdeling van de spiervezels is echter genetisch bepaald. Het kleinere variabele deel wordt echter gestuurd door lichamelijke eisen via PGC-1α. Ouders kunnen zo indirect via de keuze van de sport de spierontwikkeling van hun kinderen beïnvloeden.
Wist je dat? Terwijl sport de PGC-1α spiegels kan verhogen, zorgen ontstekingen ervoor dat PGC-1α daalt. Typisch wordt bij ontstekingsprocessen in het lichaam de Nf-kB geactiveerd en deze kan zich direct negatief op PGC-1α uitwerken. Hier toont zich nogmaals aan dat de verschillende Hallmarks of Aging met elkaar interageren en moeilijk van elkaar te scheiden zijn. Inflammaging , het tiende kenmerk, draagt dus direct bij aan de mitochondriale disfunctie.
Terug naar de levensduurpaden. SIRT1 regelt bovendien de verwijdering van beschadigde mitochondriën door autofagie, een soort afvalverwerking in het lichaam. SIRT3 richt zich op enzymen die betrokken zijn bij de energiehuishouding en kan ook de snelheid van de productie van vrije radicalen direct regelen.
Vanuit een vogelperspectief ondersteunen deze resultaten de veronderstelling dat Sirtuinen fungeren als een soort stofwechselsensoren om de functie van de mitochondriën te beïnvloeden en te beschermen tegen leeftijdsgebonden ziekten. Aangezien mitochondriën een eigen klein genoom hebben, verstoren overeenkomstige mutaties in de erfelijke informatie van nature ook de functionaliteit.
Van theorie naar praktijk
Dat is voorlopig alles over de moleculaire mechanismen in de mitochondriale structuur. Wat brengen deze inzichten ons nu voor ons dagelijks leven? Studies hebben aangetoond, dat uithoudingsvermogenstraining en afwisselend vasten de gezondheid verbeteren, omdat ze mitochondriale degeneraties kunnen voorkomen. Dit is enerzijds gebaseerd op autofagie, die zowel door vasten als door uithoudingsvermogenstraining krachtig kan worden geactiveerd. Anderzijds worden door verschillende vormen van vasten extra levensduurpaden, zoals de sirtuïnes, geactiveerd.
Mitohormese – kleine prikkels, grote impact?
Deze iets mysterieus klinkende term bestaat uit mitochondrium en hormesis . Volgens het concept van hormesis veroorzaken milde toxische behandelingen gunstige compensatiereacties. De compensatiereacties overtreffen de reparatie van de veroorzakende schade en leiden daardoor tot een verbetering van de cellulaire fitheid in vergelijking met de toestand vóór de schade.
Deze hypothese gaat in haar oorsprongen terug op Paracelsus en daarmee op de 16e eeuw. In de loop der tijd is deze opvatting experimenteel onderbouwd en bij stoffen zoals digitalis (hartfalen), colchicine (jicht) of opiaten (pijn) ook medisch toepasbaar gemaakt.
Een aantal onderzoekslijnen naar veroudering heeft zich ook op dit concept geconcentreerd.Hoewel een ernstige mitochondriale disfunctie ziek maakt, zouden alleen milde stoornissen de levensduur kunnen verlengen, vanwege een hormetische reactie. Er zijn wetenschappelijke bewijzen voor de opvatting dat Metformine en Resveratrol milde mitochondriale gifstoffen zijn die een lage energietoestand induceren en daardoor de AMP-niveaus verhogen. Het gevolg kennen we al uit de verhandeling over gedereguleerde voedingsmeting : AMPK wordt geactiveerd en daardoor wordt de veroudering vertraagd.
Metformine verlengde de levensduur van rondwormen en muizen in enkele studies. Onder normale voedingsomstandigheden kon Resveratrol de levensduur van muizen niet verlengen, maar er zijn veelzeggende onderzoeksresultaten over dat het beschermt tegen stofwisselingsschade en de mitochondriale functie verbetert door de verhoging van PGC-1α.De observatie dat PGC-1α overexpressie de levensduur van fruitvliegen verlengt, levert een verdere bewijs voor de rol van het eiwit bij de veroudering.
Samenvatting van de signaalwegen rond mitochondriën en veroudering. Mitohormesis, PGC1a en vrije radicalen worden een beschermende functie toegeschreven.
Conclusie – hoe kunnen we de mitochondriën versterken?
Mitochondriën zijn niet alleen de energiecentrales van de cel, maar ook potentiële bronnen voor gezond ouder worden. De functie of beter gezegd de non-functie heeft een diepgaand effect op het verouderingsproces.
De studies tonen vrij duidelijk aan dat men door sport z.B. mitochondriën kan versterken. Duur- en krachttraining, zelfs op hoge leeftijd, vormen de basis.Bovendien moeten we de mitochondriën beschermen tegen overmatige oxidatieve stress door een dieet rijk aan secundaire plantenstoffen te volgen. Resveratrol heeft bijvoorbeeld aangetoond dat het een positieve invloed heeft op de mitochondriën .
De gezondheid van de mitochondriën is altijd nauw verbonden met het NAD-niveau. Aangezien deze in de loop van de leeftijd dalen, kan het zinvol zijn om de voorlopers te suppleren, zoals ze bijvoorbeeld in regeNAD te vinden zijn. Het laatste aspect om onze mitochondriën te versterken, is ervoor te zorgen dat de "afvoer" van oude mitochondriën soepel verloopt. De veranderde (macro-) autophagie vormt echter een heel eigen kenmerk van veroudering, daarom zullen we dit aspect in een ander artikel nader belichten.
Tot slot kan worden gezegd dat de mitochondriën een fascinerend aspect van de verouderingsonderzoek zijn.Het doel voor de toekomst is nog meer te ontdekken waarom de mitochondriën op oudere leeftijd niet meer zo efficiënt zijn en hoe we dit kunnen omkeren. De eerste stappen zijn al gezet.
Voor poederfans en capsuleliefhebbers - Trans-Resveratrol van MoleQlar is voor iedereen beschikbaar.
In het volgende artikel van deze serie gaat het over het zevende kenmerk van veroudering: Cellulaire senescentie.
