Alle cellen maken gebruik van een verscheidenheid aan kwaliteitscontrolemechanismen om de functionaliteit en stabiliteit van hun respectieve eiwitdiversiteit te waarborgen. In de vakwereld wordt dit proces proteostase genoemd. Proteostase bestaat uit de twee termen proteoom (de totaliteit van de eiwitten die een cel kan produceren) en homeostase (evenwicht) . In een ideale situatie zijn de eiwitten van een enkele cel dus altijd correct gevouwen en in de juiste hoeveelheid aanwezig. Ondanks alle nobele inspanningen slaagt ons lichaam er niet in om deze optimum te waarborgen. We laten je in dit artikel zien wat veroudering en enkele leeftijdsgebonden ziekten te maken hebben met een verlies van proteostase.
Van DNA naar eiwit
Eerst moeten we een beter begrip krijgen van de moleculaire opbouw van eiwitten. Elk eiwit wordt op een vergelijkbare manier geproduceerd.De eerste stap, ook wel transcriptie genoemd, vindt plaats in de celkern en verwijst naar het aflezen en overschrijven van het bouwplan van het DNA – onze erfelijke stof.
Vervolgens vindt er een transport van deze overschreven informatie uit de celkern plaats, evenals een vertaling (vertaling). Dit betekent dat DNA-taal in eiwit-taal wordt vertaald, oftewel dat het eiwit op basis van het DNA-bouwplan wordt samengesteld. In de eerste plaats is een eiwit dan een lange lineaire keten van aminozuren, vergelijkbaar met een kralenketting. Deze losse volgorde van aminozuren noemt men de primaire structuur.
Om de eiwitten in primaire structuur nu hun werk te laten doen, moeten ze nog gevouwen worden, wat een zeer complex proces is.Eerst kan de eiwitketen bijvoorbeeld gedraaid worden, waardoor een spiraal ontstaat die vanwege de typische vorm alpha-helix wordt genoemd. Deze vorm is de meest voorkomende secundaire structuur. Door verdere vouwstappen bereiken de eiwitten een driedimensionale vorm – de tertiaire structuur. In deze toestand verbinden ze zich en werken ze samen met andere eiwitten.
Wist je? Het eerste aminozuur dat ontdekt werd, was in 1810 cystine. Het duurde tot 1953 voordat een heel eiwit in zijn aminozuursequentie (primaire structuur) werd ontcijferd. Frederic Sanger kon de aminozuursequentie van insuline ontcijferen.
Chaperones – De hofdames van ons lichaam
Je ziet aan de grafiek dat het niet genoeg is met de aminozuursequentie als primaire structuur.Om de eiwitten in ons lichaam hun taken te kunnen uitvoeren, hebben ze enkele tussenstappen nodig. Pas in de tertiaire structuur vormen de aminozuren een driedimensionale constructie die functioneel is. Voordat ze daar komen, is er heel wat werk nodig.
Er moeten nieuwe verbindingen worden gelegd en zwavelhoudende bruggen worden gevormd tussen afzonderlijke aminozuren. Het geheel wordt zeer complex en is extreem foutgevoelig. Een verkeerde binding en het eiwit is niet functioneel. Daarom bestaan er meerdere kwaliteitscontroles in ons lichaam die moeten garanderen dat alles in orde is.
Een van deze kwaliteitscontroles zijn de chaperones. Als iemand geïnteresseerd is in Engeland en taal, dan is de betekenis vaak al duidelijk. Kleine tip: het wordt vaak gebruikt in de succesvolle Netflix-serie "Bridgerton".
Een chaperonne is dus een oudere vrouw die een jongere als beschermster begeleidt. Een deftig dame uit Engeland is in het lichaam dan zoiets als een deftig eiwit. Het helpt enerzijds nieuwe eiwitten om te vouwen of kapotte eiwitten weer goed te vouwen.
Wist je? Hoeveel eiwitten zijn er op de wereld? De complexiteit van de eiwitarchitectuur is moeilijk te begrijpen. Om deze reden hebben wetenschappers een kunstmatige intelligentie ontwikkeld die met hoge waarschijnlijkheid de driedimensionale vorm van een eiwit kan voorspellen. "AlphaFold" kon alleen al in 2022 215 miljoen eiwitten en hun tertiaire structuur voorspellen.Het werk van de onderzoekers uit Bael wordt beschouwd als een van de belangrijkste van de afgelopen jaren, want met behulp van kunstmatige intelligentie kunnen medicijnen en vaccins in de toekomst sneller worden ontwikkeld
Verlies van proteostase – hoe ontstaan verkeerd gevouwen eiwitten?
Tussen de 40 en 80% van alle eiwitten worden verkeerd gevouwen en hebben hulp nodig. Dat is een enorm aantal. Er zijn verschillende factoren die een negatieve invloed op de eiwitstructuur kunnen hebben. Deze omvatten ultraviolette straling, zware metalen, hitte of ethanol. Juist bij voedingsmiddelen of voedingssupplementen is het daarom belangrijk om op de juiste certificaten te letten.
Proteostase – hoe het lichaam zich verdedigt
De proteostase omvat enkele structuren in de poging het evenwicht te behouden. Omwille van de overzichtelijkheid richten we onze aandacht op twee van de belangrijkste mechanismen.Als reactie op schadelijke omgevingsinvloeden vormt de cel in toenemende mate eiwitten uit de hitte-shockfamilie. Dit zijn zeer veerkrachtige eiwitten die in situaties van cellulaire stress andere eiwitten kunnen stabiliseren. Ze doen dit in samenwerking met chaperonen.
Als de stabilisatie of het herstel van de correcte vouwing niet lukt, zijn de eiwitten eerst onbruikbaar en moeten ze worden afgevoerd. Wat bij ons de afvalverbrandingsinstallatie of het recyclingcentrum overneemt, doet in het lichaam het proteasoom. Samen met een klein eiwit genaamd ubiquitine (Ub) wordt het kapotte molecuul meerdere keren gemarkeerd, afgebroken en in de afzonderlijke aminozuren verdeeld.
Alle deze systemen werken gecoördineerd in het belang van het herstel of de verwijdering van verkeerd gevouwen eiwitten. Hierdoor is het lichaam in staat om de ophoping van beschadigde componenten te voorkomen en de continue vernieuwing van intracellulaire eiwitten te waarborgen. Een andere bouwsteen van onze cellulaire afvalverwerking is de Autofagie, die we je als de 12e Hallmark of Aging nader zullen voorstellen.
Dat was de theorie. In de praktijk is er helaas geen garantie dat deze verfijnde mechanismen te allen tijde functioneren. Het sleutelwoord tijd brengt ons al bij het volgende punt.
Wist je? Er zijn verschillende hitte-shock-eiwitten in ons lichaam. Ze worden ingedeeld op basis van hun gewicht. Zoals de naam al aangeeft, worden ze onder andere geactiveerd door hitte. Een van de beste manieren hiervoor zijn Infraroodcabines of saunabezoeken. Een toename van de concentratie aan hitte-shock-eiwitten gaat gepaard met een reeks gezondheidsvoordelen.
In een studie konden de onderzoekers aantonen dat hogere waarden van Hsp70 de ontstekingsmediator Interleukine-10 konden verlagen. Hierdoor verklaren de onderzoekers waarom sauna kan helpen bij ontstekingen zoals artritis.
Rimpels – bij eiwitten top, op oudere leeftijd flop
Zijn rimpels in onze verbeelding een teken van ouderdom en daarmee eerder negatief, zo is het bij de eiwitten, zoals we inmiddels weten, precies andersom.
Veel studies hebben aangetoond dat de proteostase verandert met de toenemende leeftijd. De chronische ophoping van verkeerd gevouwen of ongevouwen eiwitten draagt bij aan de ontwikkeling van enkele leeftijdsgebonden ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson en staar. De frequentie van deze pathologieën neemt door de toenemende levensverwachting voortdurend toe.
De productie van chaperonen als reactie op stress is op oudere leeftijd bovendien aanzienlijk verminderd. Studies met diermodellen ondersteunen de hypothese dat de afname van chaperonen de oorzaak is van een verkorte levensduur. Genetisch gemodificeerde wormen en vliegen bijvoorbeeld, die meer chaperonen aanmaken, zijn bijzonder langlevend. Ook bij langlevende muizenstammen vond men een hoge regulatie van enkele hitte-shock-eiwitten.
Daarnaast tonen onderzoeken aan zoogdiercellen aan dat een hoge regulatie van SIRT1 de hitte-shockreactie verbetert. SIRT1 behoort tot de genfamilie van de sirtuinen, die vanwege de talrijke effecten in verband met veroudering als levensduurpaden worden aangeduid.Veel andere experimenten en studies hebben wetenschappelijk bewijs geleverd voor de relatie tussen de hoeveelheid chaperon en levensduur - het zou echter de reikwijdte van dit artikel overschrijden om ze allemaal te noemen.
Proteostop
De medisch-biologische onderzoek heeft dus al veel voorlichting gegeven over de proteostase, maar zijn er ook al concrete aanknopingspunten om de leeftijdsgebonden verzwakking van de proteostase te stoppen? In feite zijn er veel studies hierover.
Een benadering is gericht op het activeren van de door chaperonen gemedieerde eiwitstabiliteit en -vouwing. In het muismodel heeft de medicamenteuze inductie van een specifiek hitte-schok-eiwit de spierfunctie behouden en de voortgang van bepaalde spierziekten vertraagd. In andere modelorganismen hebben onderzoekers ook chaperonen gebruikt en daarmee leeftijdsgebonden fenotypes verbeterd.De fatsoenlijke dames van ons lichaam zijn dus niet alleen dames, maar ook strijdsters aan de frontlinie tegen de veroudering.
Een ander aanknopingspunt zijn het proteasoom en andere mechanismen die dienen voor de afbraak van kapotte eiwitten, want studies tonen aan dat de activiteit van deze systemen afneemt naarmate men ouder wordt. Dit werd bereikt met geselecteerde enzymen die hun werking binnen dit complexe signaalpad hebben ontplooid.
Een voedingssupplement met Spermidine activeerde bijvoorbeeld het autofagie -systeem. Daarmee bedoelt men de afbraak van beschadigde celstructuren (zoals eiwitten). Vereenvoudigd lijkt de autofagie in zijn functie op het ons bekende proteasoom.
